特(te)(te)發(fa)(fa)性(xing)(xing)肺(fei)(fei)纖維(wei)化(hua)(hua)是一種慢性(xing)(xing)、進行性(xing)(xing)且最(zui)終(zhong)致命的(de)(de)(de)(de)肺(fei)(fei)部(bu)疾病(bing)(bing)，其特(te)(te)征是肺(fei)(fei)功能不(bu)可逆性(xing)(xing)惡化(hua)(hua)，主要(yao)發(fa)(fa)生(sheng)于(yu)50歲及以上人群［1］。其病(bing)(bing)因及發(fa)(fa)病(bing)(bing)機制尚不(bu)明確，目前認為與遺傳(chuan)易感(gan)性(xing)(xing)、環境污(wu)染(ran)和職業(ye)暴露有關(guan)(guan)［2］。特(te)(te)發(fa)(fa)性(xing)(xing)肺(fei)(fei)纖維(wei)化(hua)(hua)早期(qi)發(fa)(fa)病(bing)(bing)隱匿，病(bing)(bing)情(qing)逐漸加(jia)重，確診時大多為疾病(bing)(bing)晚期(qi)，診斷后中(zhong)位(wei)生(sheng)存期(qi)僅有2～3年，且有研究表明15%特(te)(te)發(fa)(fa)性(xing)(xing)肺(fei)(fei)纖維(wei)化(hua)(hua)患者(zhe)最(zui)終(zhong)發(fa)(fa)展(zhan)為肺(fei)(fei)癌［3］。目前除肺(fei)(fei)移植外無任何其他治療手段顯示出生(sheng)存獲益，雖然近年來批準用(yong)于(yu)治療特(te)(te)發(fa)(fa)性(xing)(xing)肺(fei)(fei)纖維(wei)化(hua)(hua)的(de)(de)(de)(de)藥物（如(ru)吡非(fei)尼酮、尼達尼布）能有效減緩肺(fei)(fei)纖維(wei)化(hua)(hua)的(de)(de)(de)(de)進展(zhan)，但不(bu)能完全阻止或者(zhe)改善肺(fei)(fei)纖維(wei)化(hua)(hua)［4］。因此明確特(te)(te)發(fa)(fa)性(xing)(xing)肺(fei)(fei)纖維(wei)化(hua)(hua)發(fa)(fa)生(sheng)發(fa)(fa)展(zhan)的(de)(de)(de)(de)相關(guan)(guan)基(ji)因靶(ba)點，并挖掘潛在的(de)(de)(de)(de)治療中(zhong)藥，對特(te)(te)發(fa)(fa)性(xing)(xing)肺(fei)(fei)纖維(wei)化(hua)(hua)的(de)(de)(de)(de)臨床(chuang)診斷及治療具(ju)有重大意義。

鐵(tie)死(si)(si)亡(wang)(wang)(wang)是一種(zhong)新型的(de)細(xi)(xi)胞程序性(xing)(xing)死(si)(si)亡(wang)(wang)(wang)方(fang)式，與自噬和細(xi)(xi)胞凋亡(wang)(wang)(wang)不(bu)同，是一種(zhong)依賴鐵(tie)及活(huo)性(xing)(xing)氧的(de)細(xi)(xi)胞死(si)(si)亡(wang)(wang)(wang)方(fang)式，其通常(chang)伴隨(sui)脂質和鐵(tie)代謝的(de)紊亂［5］。已有(you)大(da)量研(yan)究表(biao)明(ming)，鐵(tie)代謝的(de)異常(chang)與肺(fei)(fei)部疾病的(de)發生發展(zhan)有(you)密切(qie)聯系［6-7］，對特(te)發性(xing)(xing)肺(fei)(fei)纖(xian)維化的(de)進展(zhan)亦有(you)促進作用(yong)［8］。本研(yan)究以鐵(tie)死(si)(si)亡(wang)(wang)(wang)為切(qie)入點，探索鐵(tie)死(si)(si)亡(wang)(wang)(wang)在特(te)發性(xing)(xing)肺(fei)(fei)纖(xian)維化中(zhong)的(de)可能(neng)作用(yong)靶(ba)點，并預測潛在的(de)具(ju)有(you)治(zhi)療作用(yong)的(de)中(zhong)藥，為特(te)發性(xing)(xing)肺(fei)(fei)纖(xian)維化的(de)診治(zhi)提(ti)供參考(kao)。

1　DEGs和FRGs獲得情況

在GEO數(shu)據庫中(zhong)篩選得(de)到(dao)GSE24206數(shu)據集(ji)，其包(bao)含(han)6例(li)正常(chang)肺組(zu)織樣(yang)本(ben)和(he)17例(li)特發性(xing)肺纖(xian)(xian)維化(hua)肺組(zu)織樣(yang)本(ben)。運用R語言對(dui)GSE24206數(shu)據集(ji)進(jin)行質(zhi)量(liang)控制(zhi)，選擇其中(zhong)的(de)(de)RLE箱(xiang)線圖(tu)(tu)進(jin)行展示（圖(tu)(tu)1-a），結(jie)果表明：GSE24206數(shu)據集(ji)芯片間具有(you)較(jiao)(jiao)好的(de)(de)一致(zhi)性(xing)，可以(yi)用于進(jin)行差(cha)(cha)異基因分析。主成分分析顯示特發性(xing)肺纖(xian)(xian)維化(hua)組(zu)和(he)正常(chang)對(dui)照組(zu)，組(zu)內距離較(jiao)(jiao)近，組(zu)間距離較(jiao)(jiao)遠，兩組(zu)樣(yang)本(ben)間無明顯交集(ji)，有(you)較(jiao)(jiao)好的(de)(de)可比(bi)較(jiao)(jiao)性(xing)（圖(tu)(tu)1-b）。同時為(wei)去除各樣(yang)本(ben)間批次(ci)效應，進(jin)行差(cha)(cha)異分析前對(dui)數(shu)據集(ji)進(jin)行歸一化(hua)處(chu)理(li)(li)（圖(tu)(tu)1-c為(wei)歸一化(hua)處(chu)理(li)(li)前，圖(tu)(tu)1-d為(wei)歸一化(hua)處(chu)理(li)(li)后）。最終差(cha)(cha)異分析共獲(huo)得(de)723個(ge)(ge)(ge)DEGs，其中(zhong)308個(ge)(ge)(ge)上調基因，415個(ge)(ge)(ge)下調基因，并繪制(zhi)火山圖(tu)(tu)（圖(tu)(tu)1-e）和(he)熱圖(tu)(tu)（圖(tu)(tu)1-f）。在FerrDb數(shu)據庫中(zhong)共獲(huo)得(de)487個(ge)(ge)(ge)FRGs。

2　特發性肺纖維化差異表達和鐵死亡共同靶點PPI和及核心基因分析

利用韋恩圖(tu)對DEGs和FRGs取(qu)交集，共得到18個(ge)鐵死亡相關(guan)的DEGs，分(fen)別(bie)為溶質載體家族7成員11（SLC7A11）、驅動家族成員(yuan)20A（KIF20A）、長(chang)鏈(lian)脂肪酸輔酶A鏈(lian)接酶1（ACSL1）、前動力(li)蛋白2（PROK2）、胱硫醚-β-合成(cheng)酶（CBS）、白血病抑制因(yin)子受體（LIFR）、花生四烯(xi)酸-15-脂加氧(yang)酶（ALOX15）、白細胞介(jie)素6（IL6）、水(shui)通(tong)道蛋白3（AQP3）、轉錄激活因子3（ATF3）、水(shui)通道蛋白(bai)5（AQP5）、4次(ci)跨膜蛋(dan)白A15（MS4A15）、轉(zhuan)錄(lu)因子AP-1（JUN）、人(ren)金屬硫蛋白1G（MT1G）、環加氧酶2（PTGS2）、花生四烯酸-15-脂(zhi)加氧酶B（ALOX15B）、腫瘤(liu)壞(huai)死(si)因子α引導(dao)蛋白3（TNFAIP3）和血紅素加氧酶1（HMOX1）。韋恩(en)圖見圖2。

將(jiang)18個鐵死亡(wang)相關DEGs導入String平臺構建PPI網絡，通過Cytoscape 軟件中的(de)hubba插件“MCC”算法確定5個核心基因，分別為PTGS2、HOMX1、IL6、JUN和ATF3，其中PTGS2的(de)分值最高（見(jian)表1）。可視化結果(guo)見(jian)圖(tu)3。

3　GSEA富集分析

GSEA分析結(jie)果顯示，核心基因(yin)高表(biao)達顯著富(fu)集的通(tong)路(lu)有：結(jie)節(jie)樣受(shou)體(ti)信(xin)(xin)(xin)號通(tong)路(lu)、絲裂原活化蛋白激(ji)酶（MAPK）信(xin)(xin)(xin)號通(tong)路(lu)、信(xin)(xin)(xin)號轉(zhuan)導子和轉(zhuan)錄激(ji)活子（JAK/STAT）信(xin)(xin)(xin)號通(tong)路(lu)、T細胞(bao)受(shou)體(ti)信(xin)(xin)(xin)號通(tong)路(lu)及Toll樣受(shou)體(ti)信(xin)(xin)(xin)號通(tong)路(lu)等。其中結(jie)節(jie)樣受(shou)體(ti)信(xin)(xin)(xin)號通(tong)路(lu)、MAPK信(xin)(xin)(xin)號通(tong)路(lu)和JAK/STAT信(xin)(xin)(xin)號通(tong)路(lu)在(zai)4個(ge)核心基因(yin)高表(biao)達中均(jun)顯著富(fu)集。部分結(jie)果展示見圖4。

4　潛在治療中藥及成分預測

將核心基因PTGS2、HOMX1、IL6、JUN和ATF3導入Coremine數(shu)據(ju)庫，查(cha)找對應中(zhong)(zhong)(zhong)藥(yao)(yao)(yao)，規范(fan)中(zhong)(zhong)(zhong)藥(yao)(yao)(yao)名后(hou)進行整理，共得(de)到(dao)134種(zhong)中(zhong)(zhong)(zhong)藥(yao)(yao)(yao)，其(qi)中(zhong)(zhong)(zhong)5種(zhong)基因共有中(zhong)(zhong)(zhong)藥(yao)(yao)(yao)17種(zhong)，將17種(zhong)中(zhong)(zhong)(zhong)藥(yao)(yao)(yao)導入TCMSP數(shu)據(ju)庫，以OB≥30%和DL≥0.18為(wei)條件搜集活(huo)(huo)(huo)性(xing)(xing)(xing)成分(fen)，去除(chu)無(wu)活(huo)(huo)(huo)性(xing)(xing)(xing)成分(fen)的(de)(de)中(zhong)(zhong)(zhong)藥(yao)(yao)(yao)，共得(de)到(dao)12種(zhong)中(zhong)(zhong)(zhong)藥(yao)(yao)(yao)（丹參、干姜、蓮子心、人(ren)參葉、桑葉、桑枝(zhi)、生姜、桂枝(zhi)、人(ren)參、高良姜、乳香、甘草）和242種(zhong)活(huo)(huo)(huo)性(xing)(xing)(xing)成分(fen)，運用(yong)Cytoscape（3.9.0）Version軟件，構(gou)建(jian)核(he)心中(zhong)(zhong)(zhong)藥(yao)(yao)(yao)-活(huo)(huo)(huo)性(xing)(xing)(xing)成分(fen)網(wang)絡圖(tu)(tu)（圖(tu)(tu)5）；其(qi)中(zhong)(zhong)(zhong)六邊形為(wei)核(he)心中(zhong)(zhong)(zhong)藥(yao)(yao)(yao)，圓(yuan)形為(wei)中(zhong)(zhong)(zhong)藥(yao)(yao)(yao)活(huo)(huo)(huo)性(xing)(xing)(xing)成分(fen)，活(huo)(huo)(huo)性(xing)(xing)(xing)成分(fen)度值越(yue)大則圖(tu)(tu)形越(yue)大，度值排名前4位的(de)(de)確(que)定為(wei)核(he)心活(huo)(huo)(huo)性(xing)(xing)(xing)成分(fen)，分(fen)別為(wei)槲(hu)皮素、山(shan)柰酚(fen)、谷甾醇和β-谷甾醇。部分(fen)活(huo)(huo)(huo)性(xing)(xing)(xing)成分(fen)相關(guan)信(xin)息見表2。

5　分子對接驗證結果

將核心(xin)活(huo)性成分(fen)(fen)與核心(xin)基(ji)因靶點進行(xing)分(fen)(fen)子對接驗證。結(jie)(jie)(jie)果顯示(shi)結(jie)(jie)(jie)合(he)能(neng)(neng)均＜0（表3）。一般(ban)認為(wei)化合(he)物(wu)和(he)靶點結(jie)(jie)(jie)合(he)能(neng)(neng)＜0提(ti)示(shi)兩者可自發結(jie)(jie)(jie)合(he)，結(jie)(jie)(jie)合(he)能(neng)(neng)越低，配體和(he)受(shou)體結(jie)(jie)(jie)合(he)的構(gou)象越穩定，發生作用的可能(neng)(neng)性越大，一般(ban)認為(wei)結(jie)(jie)(jie)合(he)能(neng)(neng)＜-20.92 kJ·mol-1表示(shi)有良好結(jie)(jie)(jie)合(he)活(huo)性。最(zui)后(hou)使用PyMol軟件對分(fen)(fen)子對接結(jie)(jie)(jie)果進行(xing)可視化，并選取(qu)部分(fen)(fen)對接結(jie)(jie)(jie)果進行(xing)展(zhan)示(shi)（圖6）。

討論

特(te)(te)發(fa)(fa)(fa)性(xing)(xing)(xing)(xing)肺(fei)(fei)(fei)纖(xian)維(wei)(wei)(wei)化是(shi)特(te)(te)發(fa)(fa)(fa)性(xing)(xing)(xing)(xing)間質性(xing)(xing)(xing)(xing)肺(fei)(fei)(fei)炎中(zhong)最常(chang)見的(de)(de)且(qie)預(yu)后(hou)極差(cha)的(de)(de)疾病，其(qi)臨(lin)床(chuang)病程具(ju)有(you)高(gao)度異質性(xing)(xing)(xing)(xing)和(he)不(bu)可預(yu)測性(xing)(xing)(xing)(xing)，大多數患(huan)者(zhe)的(de)(de)臨(lin)床(chuang)癥狀、肺(fei)(fei)(fei)功能情(qing)況及影像(xiang)學表現惡(e)化相對較慢，但(dan)少(shao)數患(huan)者(zhe)會出(chu)現呼吸(xi)系統急性(xing)(xing)(xing)(xing)惡(e)化，且(qie)死(si)亡率高(gao)達(da)40%［11］。近年來隨著空氣污(wu)染(ran)加(jia)重等(deng)原(yuan)因(yin)，特(te)(te)發(fa)(fa)(fa)性(xing)(xing)(xing)(xing)肺(fei)(fei)(fei)纖(xian)維(wei)(wei)(wei)化發(fa)(fa)(fa)病率不(bu)斷增(zeng)加(jia)，并隨之帶來沉(chen)重的(de)(de)衛生經濟(ji)負擔，而臨(lin)床(chuang)治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)手(shou)段卻非常(chang)有(you)限。因(yin)此挖掘特(te)(te)發(fa)(fa)(fa)性(xing)(xing)(xing)(xing)肺(fei)(fei)(fei)纖(xian)維(wei)(wei)(wei)化潛在(zai)治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)靶點和(he)有(you)效治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)藥(yao)物(wu)意義重大。已有(you)相關研究表明中(zhong)藥(yao)及中(zhong)藥(yao)成分在(zai)治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)特(te)(te)發(fa)(fa)(fa)性(xing)(xing)(xing)(xing)肺(fei)(fei)(fei)纖(xian)維(wei)(wei)(wei)化上具(ju)有(you)一定療(liao)(liao)效［12-15］，但(dan)作(zuo)用機制(zhi)尚不(bu)明確。通過明確鐵死(si)亡與特(te)(te)發(fa)(fa)(fa)性(xing)(xing)(xing)(xing)肺(fei)(fei)(fei)纖(xian)維(wei)(wei)(wei)化的(de)(de)共同(tong)表達(da)基因(yin)并預(yu)測潛在(zai)治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)中(zhong)藥(yao)及中(zhong)藥(yao)成分，可為特(te)(te)發(fa)(fa)(fa)性(xing)(xing)(xing)(xing)肺(fei)(fei)(fei)纖(xian)維(wei)(wei)(wei)化的(de)(de)治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)藥(yao)物(wu)開發(fa)(fa)(fa)帶來新的(de)(de)思(si)路。

本(ben)研(yan)究(jiu)通過生物(wu)信息學得到可能從鐵(tie)死(si)亡方向治療(liao)特發性肺(fei)纖維化的18個鐵(tie)死(si)亡DEGs，并通過進一步篩(shai)選(xuan)得到5個核心基因：PTGS2、HOMX1、IL6、JUN和ATF3。其(qi)中PTGS2是前(qian)列腺素(su)生物(wu)(wu)合成中的關鍵酶，既是一(yi)種雙加(jia)氧(yang)酶又是一(yi)種過(guo)氧(yang)化(hua)物(wu)(wu)酶。有研究表(biao)明，PTGS2可能通過(guo)其(qi)2個主要(yao)產物(wu)(wu)前(qian)列腺素(su)E2（PGE2）和前(qian)列腺素(su)D2（PGD2）發(fa)揮(hui)其(qi)抗纖維化(hua)作用［16］。

IL6是由成纖維細(xi)胞(bao)(bao)(bao)、單核細(xi)胞(bao)(bao)(bao)、B細(xi)胞(bao)(bao)(bao)、巨噬細(xi)胞(bao)(bao)(bao)、樹突狀細(xi)胞(bao)(bao)(bao)等合成的(de)多(duo)方面促炎細(xi)胞(bao)(bao)(bao)因(yin)子，在慢性炎癥、自身免(mian)疫(yi)和纖維化中發揮重要(yao)作用(yong)［17-18］。ATF3是一種應激誘導的(de)轉(zhuan)(zhuan)錄因(yin)子，在調(diao)節代謝、免(mian)疫(yi)和癌(ai)變中起著至關重要(yao)的(de)作用(yong)，同時也(ye)與(yu)肺纖維化密切相(xiang)關［19］。研究(jiu)表明吡(bi)非尼酮(tong)可以通(tong)過下調(diao)ATF3抑制成纖維細(xi)胞(bao)(bao)(bao)向肌成纖維細(xi)胞(bao)(bao)(bao)轉(zhuan)(zhuan)化［20］。上(shang)述結(jie)果表明，核心(xin)基因(yin)PTGS2、HOMX1、IL6、JUN和ATF3可能是從鐵死亡方向治療(liao)特發性肺纖維化的潛在靶點。

核心基(ji)因(yin)(yin)進行GSEA通(tong)(tong)路(lu)分析，鑒定出(chu)JAK/STAT、MAPK及(ji)Toll樣受(shou)體等信(xin)號(hao)通(tong)(tong)路(lu)。其中(zhong)JAK/STAT信(xin)號(hao)通(tong)(tong)路(lu)可以被大量促纖(xian)維(wei)(wei)(wei)化(hua)或促炎(yan)細(xi)胞因(yin)(yin)子(zi)（如IL6、IL11和IL13等）的(de)相互作用(yong)下激活，從而促進肺纖(xian)維(wei)(wei)(wei)化(hua)的(de)發展(zhan)［21-22］，最(zui)新(xin)研究表明通(tong)(tong)過(guo)阻(zu)斷IL6的(de)JAK抑制劑可以減輕新(xin)型冠狀病毒性肺炎(yan)的(de)過(guo)度炎(yan)癥反應及(ji)肺纖(xian)維(wei)(wei)(wei)化(hua)［23］。MAPK信(xin)號(hao)通(tong)(tong)路(lu)也在(zai)肺纖(xian)維(wei)(wei)(wei)化(hua)進展(zhan)中(zhong)發揮(hui)重(zhong)要作用(yong)，MAPK信(xin)號(hao)通(tong)(tong)路(lu)第一個(ge)確定的(de)成員是細(xi)胞外信(xin)號(hao)調節激酶(mei)（ERK），其在(zai)特發性肺纖(xian)維(wei)(wei)(wei)化(hua)中(zhong)過(guo)表達(da)［24］，抑制ERK可以阻(zu)斷上皮-間充(chong)質轉化(hua)（EMT）過(guo)程從而減輕博(bo)來(lai)霉素誘(you)導的(de)PF［25］。

另(ling)有研究發(fa)(fa)(fa)現MAPK在(zai)LiCI和(he)Wnt1誘導的(de)A549細胞(bao)EMT中起(qi)關鍵(jian)作用，通(tong)(tong)過(guo)SB203580或MAPK siRNA對(dui)MAPK信號(hao)(hao)通(tong)(tong)路(lu)的(de)干擾，可以阻斷(duan)EMT和(he)纖(xian)(xian)維(wei)(wei)蛋白合(he)成(cheng)，且可以通(tong)(tong)過(guo)轉(zhuan)染MAPK表達質粒(li)逆(ni)轉(zhuan)這一過(guo)程(cheng)［26］。Toll樣受(shou)(shou)體是一系列模式(shi)識別受(shou)(shou)體，通(tong)(tong)過(guo)激活核因子(zi)(zi)-κB（NF-κB）和(he)干擾素調節(jie)因子(zi)(zi)（IRFs），對(dui)脂多糖(tang)等微生物抗原做出反應，最終(zhong)啟(qi)動促炎基因的(de)表達，在(zai)先天(tian)免(mian)疫中起(qi)著(zhu)至(zhi)關重要的(de)作用［27- 28］。然而，雖(sui)然Toll樣信號(hao)(hao)通(tong)(tong)路(lu)對(dui)病原體的(de)清除(chu)至(zhi)關重要，但其(qi)信號(hao)(hao)傳導不足(zu)或過(guo)度會對(dui)宿(su)主造成(cheng)傷害，導致(zhi)慢性炎癥疾(ji)病的(de)發(fa)(fa)(fa)生，從(cong)而促進纖(xian)(xian)維(wei)(wei)化的(de)發(fa)(fa)(fa)生發(fa)(fa)(fa)展［29］。上述GSEA結(jie)果表明，可能(neng)通(tong)(tong)過(guo)調節(jie)JAK/STAT、MAPK及(ji)Toll樣受(shou)(shou)體等信號(hao)(hao)通(tong)(tong)路(lu)調節(jie)鐵死亡從(cong)而干預特發(fa)(fa)(fa)性肺纖(xian)(xian)維(wei)(wei)化的(de)進展。

通(tong)過(guo)Coremine數(shu)據庫和TCMSP數(shu)據庫預測得到丹參、干姜(jiang)(jiang)(jiang)、人(ren)(ren)參、生姜(jiang)(jiang)(jiang)、人(ren)(ren)參葉、桑葉、桑枝(zhi)、桂枝(zhi)、乳(ru)香、蓮子心、高良姜(jiang)(jiang)(jiang)和甘草12種(zhong)中藥，以及(ji)4種(zhong)關鍵活性(xing)(xing)成(cheng)分槲皮(pi)素(su)、山柰酚、谷甾(zai)醇和β-谷甾(zai)醇。相關研究表(biao)明人(ren)(ren)參活性(xing)(xing)成(cheng)分通(tong)過(guo)多(duo)(duo)種(zhong)途徑延緩肺(fei)纖維化(hua)的(de)(de)進展。人(ren)(ren)參皂苷(gan)元AD-1可(ke)顯著抑(yi)制脂(zhi)多(duo)(duo)糖誘(you)導(dao)的(de)(de)成(cheng)纖維細胞(bao)增(zeng)(zeng)殖(zhi)與(yu)遷移(yi)［30］。人(ren)(ren)參皂苷(gan)R1同樣(yang)具有延緩肺(fei)纖維化(hua)的(de)(de)作用，其機制可(ke)能(neng)通(tong)過(guo)抑(yi)制過(guo)氧(yang)化(hua)氫誘(you)導(dao)的(de)(de)人(ren)(ren)胚胎細胞(bao)MRC-5細胞(bao)PI3K/Akt通(tong)路蛋(dan)白的(de)(de)磷(lin)酸化(hua)，抑(yi)制細胞(bao)增(zeng)(zeng)殖(zhi)，減少膠(jiao)原(yuan)沉淀(dian)，提(ti)高細胞(bao)的(de)(de)抗氧(yang)化(hua)能(neng)力［31］。

丹參(can)及其活(huo)性成分丹參(can)酮IIA在治療肺纖維(wei)化(hua)(hua)方(fang)面已被廣泛研究；可(ke)(ke)以抑(yi)(yi)制JAK2-STAT3/STAT1信號通(tong)路(lu)(lu)誘(you)導(dao)的(de)(de)成纖維(wei)細(xi)胞(bao)的(de)(de)活(huo)化(hua)(hua)和遷移，發揮抗(kang)炎(yan)和纖維(wei)化(hua)(hua)的(de)(de)作用，從而緩(huan)解特發性肺纖維(wei)化(hua)(hua)的(de)(de)進展［32］；丹酚酸B通(tong)過(guo)抑(yi)(yi)制炎(yan)性細(xi)胞(bao)浸潤、肺泡結構破壞和膠原蛋白沉積，發揮明顯的(de)(de)抗(kang)炎(yan)和抗(kang)纖維(wei)化(hua)(hua)作用，其可(ke)(ke)以通(tong)過(guo)抑(yi)(yi)制Smad依(yi)賴性信號通(tong)路(lu)(lu)和非Smad依(yi)賴性的(de)(de)MAPK信號通(tong)路(lu)(lu)，抑(yi)(yi)制TGF-β誘(you)導(dao)的(de)(de)肌成纖維(wei)細(xi)胞(bao)分化(hua)(hua)和TGF-β介(jie)導(dao)的(de)(de)A549細(xi)胞(bao)的(de)(de)EMT［33］；此外，隱丹參(can)酮可(ke)(ke)通(tong)過(guo)抑(yi)(yi)制脂多糖誘(you)導(dao)后(hou)肺組織中的(de)(de)內皮間(jian)質轉化(hua)(hua)過(guo)程(cheng)從而延(yan)緩(huan)急性呼吸窘迫(po)綜合征小鼠早期肺纖維(wei)化(hua)(hua)［34］。

蓮子心(xin)為臨床(chuang)常用(yong)中藥之(zhi)一，其(qi)有(you)效成分異蓮心(xin)堿對半乳(ru)糖所致的肺纖維化(hua)氧化(hua)損傷有(you)保護作(zuo)用(yong)［35］。蓮子心(xin)提取(qu)物可通(tong)過抑(yi)制膠原纖維合成、抗(kang)氧化(hua)、下(xia)調α-SMA的表達以此減少細(xi)(xi)胞外基(ji)質(zhi)的沉(chen)積，并降低TGF-β1的表達抑(yi)制成纖細(xi)(xi)胞的活化(hua)、增殖，從而(er)起到(dao)抗(kang)纖維化(hua)作(zuo)用(yong)［36］。

關(guan)鍵(jian)活(huo)性成(cheng)分(fen)β-谷甾(zai)醇為6種(zhong)中藥的(de)共有(you)成(cheng)分(fen)，為本研究預測(ce)最有(you)可(ke)能(neng)的(de)潛(qian)在治療(liao)成(cheng)分(fen)之一，有(you)相關(guan)研究顯示β-谷甾(zai)醇可(ke)抑制肺組織細(xi)(xi)胞(bao)凋(diao)亡，降低炎癥(zheng)反應，并減輕(qing)肺纖維(wei)(wei)化［37］。Park等［38］發現(xian)β-谷甾(zai)醇能(neng)通(tong)過抑制TGF-β1/Snail途徑抑制EMT過程(cheng)來(lai)減輕(qing)肺纖維(wei)(wei)化。另一關(guan)鍵(jian)成(cheng)分(fen)槲皮素通(tong)過抑制TGF-β1對人肺腺(xian)癌細(xi)(xi)胞(bao)株A549細(xi)(xi)胞(bao)誘導(dao)的(de)EMT的(de)轉變(bian)，減輕(qing)肺纖維(wei)(wei)化大(da)鼠(shu)(shu)的(de)炎癥(zheng)反應，緩(huan)解博(bo)來(lai)霉(mei)素所致大(da)鼠(shu)(shu)肺纖維(wei)(wei)化，還(huan)可(ke)通(tong)過抑制NOX4-P62信號途徑，激活(huo)自噬，減輕(qing)大(da)鼠(shu)(shu)肺纖維(wei)(wei)化［39-40］。

本研究以鐵死亡為(wei)切入點，運用生(sheng)物(wu)信息學分(fen)析特(te)(te)發(fa)性(xing)肺(fei)纖(xian)維(wei)化的(de)(de)(de)潛在(zai)治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)靶點、作(zuo)(zuo)用機制以及(ji)(ji)潛在(zai)治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)中藥(yao)及(ji)(ji)成分(fen)，預測得到丹參、人(ren)參、蓮(lian)子心(xin)、桂枝等12種中藥(yao)和槲皮(pi)素(su)、β-谷甾(zai)醇(chun)、山柰酚、谷甾(zai)醇(chun)4種活性(xing)成分(fen)，這些藥(yao)物(wu)可通過作(zuo)(zuo)用于PTGS2、HOMX1、IL6、JUN和ATF3治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)靶點，參與結(jie)節樣受(shou)體、MAPK和JAK/STAT等相關(guan)信號(hao)通路，起(qi)到調(diao)節鐵死亡治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)特(te)(te)發(fa)性(xing)肺(fei)纖(xian)維(wei)化的(de)(de)(de)作(zuo)(zuo)用。為(wei)治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)特(te)(te)發(fa)性(xing)肺(fei)纖(xian)維(wei)化的(de)(de)(de)新(xin)藥(yao)研發(fa)及(ji)(ji)中藥(yao)單體研發(fa)提供(gong)思路及(ji)(ji)理論(lun)(lun)依據，為(wei)特(te)(te)發(fa)性(xing)肺(fei)纖(xian)維(wei)化的(de)(de)(de)臨床治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)和后續(xu)實驗研究提供(gong)新(xin)方(fang)向。本研究基(ji)于理論(lun)(lun)層面(mian)預測通過調(diao)節鐵死亡方(fang)式干預特(te)(te)發(fa)性(xing)肺(fei)纖(xian)維(wei)化的(de)(de)(de)可能治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)靶點、中藥(yao)及(ji)(ji)成分(fen)，具(ju)有一(yi)定局限(xian)性(xing)，后期將行(xing)進(jin)一(yi)步的(de)(de)(de)實驗研究對(dui)結(jie)果進(jin)行(xing)驗證(zheng)。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

參考文獻（略）

來 源：李永順，謝嘉(jia)嘉(jia)，李航，張(zhang)立，歐陽子(zi)琛，徐銘芝，雷雅涵．基于生(sheng)物(wu)信息學及鐵死亡分(fen)析特發性肺纖維化的差異基因及潛(qian)在的治(zhi)療(liao)中藥預(yu)測 [J]. 藥物(wu)評(ping)價研究, 2023, 46(3): 501-509 .