據《中國心血管健康與疾病報告2020》[1]指出(chu)，我國目前心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）患病率處于持續上升階段，推算CVD現患病人數約為3.3億，且CVD死亡率仍居首位，高于腫瘤及其他疾病。心律失常作為臨床中典型的心血管疾病之一，是指竇房結激動異常或激動產生于竇房結以外，導致激動的傳導緩慢、阻滯或經異常通道傳導的一類病癥。近90%的急性心臟病死亡是由心律失常引起的，其在世界范圍內嚴重威脅人類生命健康。日前，我國心律失常患者約2000萬人，每年心源性猝死事件超過50萬件，惡性心律失常引起的占80%以上。此外，近期研究表明，新型冠狀病毒不僅嚴重損傷呼吸系統引起急性呼吸窘迫癥和肺纖維化，還可通過直接損傷心肌細胞、全身性炎癥反應及T輔助細胞介導的炎性風暴引起心律失常，其病死率高達10.5%[2]。

近幾年來，抗心律失常化學藥在臨床應用的安全性不斷被質疑，很多藥物本身存在局限性及不良反應，且有致心律失常作用[3]，因此，從藥用植物中尋找高效低毒的中藥單體成分用于心律失常的治療受到各國學者的高度重視[4]。心臟離子通道順序活動導致動作電位的產生，當這些離子通道的電生理特性或功能表達發生改變時，動作電位也會隨之發生改變，使心臟易患嚴重的心律失常等病理過程。因此，心臟離子通道活動的調節，是多數抗心律失常藥物最主要的作用機制。本文對中藥單體抑制心律失常的離子通道機制研究進展進行綜述，為中藥單體基礎研究及臨床用藥提供參考。

1 抑制鉀離子通道

在抑制心律失常作用機制中，多離子通道阻滯作用往往是關鍵性因素，在心肌細胞內，阻滯鉀離子通道是抑制心律失常的重要方式之一[5]。目前明確的與心律失常相關的鉀離子通道包括緩慢激活延遲整流鉀通道（delayed rectifier potassiumcur rent，IKs）、超快延遲整流鉀通道（rapidly activated delayed rectifier potassium channel，IKur）、瞬時外向鉀通道（transient outward potassium channel current，Ito）、內向整流鉀通道（inwardly rectifying potassium channels，IK1）等，其作用各不相同[6]。鉀離子通道阻滯劑可以阻止鉀離子從通道孔中通過，其中IK1可以維持心肌細胞靜息膜電位，恢復膜原有的極化狀態。

研(yan)究發現，葛根Pueraria lobata (Willd.) Ohwi的主要成分之一葛根素可改善因缺血再灌注誘導的心律不齊，其機制可能在于提高心肌細胞的抗氧化能力和Na+, K+-ATPase活性，降低氧自由基的傷害，維持心肌細胞膜兩側電平衡[7]。還有學者提出，不同濃度葛根素均能延長心室肌細胞50%復極化動作電位時限（fifty percent repolarization of action potential duration，APD50）、90%復極化動作電位時限（ninety percent repolarization of action potential duration，APD90）和有效不應期（effective refractory period，ERP），其機制可能是通過抑制IK而實現的，IK分為IKs和IKur[8]。后有研究人員通過葛根素對豚鼠乳頭肌動作電位及IK影響實驗，證明了葛根素能夠抑制IK從而延長心室肌細胞APD50和APD90，延長ERP可能是其抑制抗快速性心律失常的電生理機制[9]。

黃(huang)連Coptis chinensis Franch.中的有效成分小檗堿具有抗心律失常作用。研究人員通過電壓鉗制術觀察到小檗堿對IK有顯著的抑制作用，并且對鈉電流（INa）無影響[10]。有報道認為，小檗堿抗心律失常的機制是延長APD50、APD90，同時使ERP延長，繼而使期前沖動不易引起折返激動，終止折返激動。進一步應用細胞膜片鉗技術觀察心肌細胞膜上的離子流時，發現小檗堿能夠明顯抑制IK和IK1，這是其延長心肌細胞動作電位時程（action potential duration，APD）以及抗心律失常的重要機制之一[11]。

多個實驗(yan)證明，青藤(teng)Sinomenium acutum (Thunb.) Rehd. et Wils.的有效成分青藤堿能降低心肌興奮性、自律性，延長APD及ERP，并可降低動作電位幅度（action potential amplitude，APA）及0相去極速率，具有良好的抗心律失常作用[12-13]。Satoh[14]使用膜片鉗全細胞記錄技術，記錄青藤堿對豚鼠心室肌細胞膜離子通道的影響，特別是鉀離子通道。研究發現青藤堿對心肌細胞IK1和IK在不同的濃度下均有阻滯作用，并能作用于心肌細胞的2、3相復極期，使APD和ERP延長，同時降低心肌細胞膜的靜息電位，這可能是青藤堿抗心律失常的主要作用機制。

當歸(gui)和川芎2種中藥都有活血化(hua)瘀的功能。實驗表明，它們都能擴張冠(guan)(guan)狀動(dong)脈(mo)、增加(jia)冠(guan)(guan)脈(mo)血流量、降低心肌(ji)耗氧量，同時還分(fen)別具有抗心律(lv)失常和強(qiang)心的功能[15]。當歸(gui)Angelica sinensis (Oliv.) Diels和川芎Ligusticum chuanxiong Hort.的主要成分為阿魏酸，其鈉鹽為阿魏酸鈉，具有舒張血管、抗氧化和清除自由基等作用。研究發現阿魏酸鈉具有抗心律失常作用[16]。研究表明阿魏酸鈉主要延遲IK、IK1及Ito[17]。周彤等[17]使用阿魏酸鈉通過對家兔心室肌細胞鉀通道電流的影響實驗發現，阿魏酸鈉不僅可濃度相關性地抑制IK和IKs，且高濃度還可抑制IK1，具有同時阻斷IKur和IKs通道開放作用，同時穩定靜息膜電位。推測阿魏酸鈉能夠阻滯多種IK，延長APD是其抗心律失常作用的電生理機制之一。

青蒿素為(wei)黃花蒿Artemisia annua Linn.抗瘧的主要有效成分，在應用其治療瘧疾的同時發現該藥可使竇性心動過速消失[18]。研究發現，青蒿素對大鼠冠脈結扎誘發的心律失常、對大鼠氯化鈣誘發的心律失常及對小鼠氯仿誘發的心律失常均有明顯抑制作用。研究人員通過青蒿素對豚鼠心室肌細胞IK1的影響發現，青蒿素可明顯抑制IK1，并且呈劑量相關性。青蒿素抗心律失常的主要機制為抑制IK1、IK，降低自律性，延長APD[19-20]。

研究發現，人參皂苷Re具有抑制心律失常的作用，其能通過抑制IK1，在靜息期促使膜電位向超極化變化，使膜興奮性降低，降低刺激反應性[5]。另有研究證明，人參皂苷Re、Rb1都能不同程度地通過抑制Ito減少心律失常的發生，其機制可能為人參皂苷Re、Rb1減少跨室壁復極不均一性，減少尖端扭轉性室性心動過速[21]。實驗證明，人參皂苷Rg3對抑制心律失常有積極作用，其抑制IKur通道，但通道上的Ser631殘基減緩了Rg3介導的IKur通道失活[22]。中藥單體通過抑制鉀離子通道抗心律失常作用見圖1。

2 抑(yi)制鈉離子(zi)通道

電壓門控型鈉通道是心肌細胞膜上主要的離子通道，在心室肌細胞興奮和傳導過程中起著其他通道無法替代的作用[5]。電壓門控鈉通道家族有10種亞型（Nav1.1～Nav1.9、Nax），由11個基因（SCN1A～SCN11A）編碼而成。當心臟0相上升觸發初始動作電位時，鈉通道迅速開放，細胞外大量Na+內流形成INa，隨即迅速轉變成失活狀態，這種失活狀態使心肌細胞無法立即觸發下一個動作電位，直到通道逐漸恢復[23]。

甘(gan)草(cao)次酸是豆科植(zhi)物甘(gan)草(cao)Glycyrrhiza uralensis Fisch.中提取的生物堿，研究發現[24-25]，甘草次酸可使大鼠心室肌細胞INa峰值明顯下降，使INa的I/V曲線上移，但不改變鈉通道的激活電位和峰電位。提示在不同膜電位水平，甘草次酸對INa均有抑制作用，這種抑制作用隨著藥物濃度的增加而增強。甘草次酸抗心律失常的可能作用機制是濃度相關性地抑制INa，從而減少心肌細胞除極時Na+內流，降低動作電位0位相最大上升速率和APA，減慢傳導速度，抑制折返的逆行通路，同時抑制心肌細胞鈉通道，降低細胞內Na+濃度。

孟紅旭等[26]通過人參皂苷Re對大鼠心室肌細胞鈉、鉀離子通道的影響發現，人參皂苷Re能夠濃度相關性地抑制心肌細胞INa，表明人參皂苷Re抗心律失常的作用，可能與此相關。此研究首次發現人參皂苷Re抑制心肌細胞INa和內向整流的IK，可以推測人參皂苷Re抗心律失常的機制是通過INa和IK1，從而阻斷鈣離子超載的發生，保護心肌細胞缺氧[26]。研究表明，人參皂苷Rb1也能抑制心律失常，其主要機制為阻滯INa，降低APA和最大速率（Vmax），從而達到抗心律失常作用[27]。

苦豆子(zi)Sophora alopecuroides L.是一種多年生半灌木植物，屬于豆科槐屬，苦豆子性苦寒，具有清熱解毒、祛風燥濕、消炎止痢、止痛等作用[28]。苦豆子的主要活性成分之一金雀花堿是一種喹諾里西啶類生物堿化合物，在近年來的研究中，金雀花堿在由烏頭堿誘導的心律失常模型中顯示出很高的抗心律失常活性，表明其具有一定的抗心律失常作用[29]。沙毛毛等[30]通過全細胞膜片鉗記錄和觀察大鼠心室肌細胞在金雀花堿的作用下產生的變化發現，金雀花堿能濃度相關性地抑制INa，加快通道失活，延長通道恢復時間。根據實驗結果推斷金雀花堿可能通過阻滯INa，抑制遲后除極的0相除極過程，提高動作電位的閾值（action potential threshold，APT），從而降低心肌組織的異常自律性，達到抑制心律失常作用。中藥單體通過抑制鈉離子通道抗心律失常作用見圖2。

3 抑制鈣離(li)子(zi)通道

心肌細胞中最重要的鈣離子通道的有L型和T型2種，二者同屬于電壓依賴型鈣離子通道。L型鈣離子通道分布于包括心室肌在內的所有心肌細胞中，并且是構成心室肌細胞動作電位平臺期的基礎，它對動作電位平臺期的形成、細胞內鈣離子的增多和肌肉收縮期起重要的作用，決定平臺期的長短和APD；T型鈣離子通道主要分布于傳導和起搏細胞中，一般認為它在舒張期去極化和心臟起搏活動中發揮重要作用[31]。當L型鈣通道增加，會使心肌細胞動作電位持續時間延長，從而造成異常的鈣電流，影響心肌細胞的動作電位，繼而引發心律失常[32]。除此之外鈣離子超載還會影響房室結，導致心肌纖維化，造成傳導異常。

白花前(qian)胡Peucedanum praeruptorum Dunn的主要成分白花前胡甲素對增加冠脈流量具有積極作用[33]。通過白花前胡甲素對豚鼠心肌細胞電生理特性的影響研究發現，其抗心律失常機制與阻止鈣離子內流相關，同時也和促進鉀離子外流有關[34]。相關研究進一步證明了白花前胡甲素抗心律失常的作用機制可能是抑制鈣離子內流且促進鉀離子外流的結果[11]。

三七總皂苷(gan)對抗心律失常有(you)顯著作用，是我(wo)國傳統中藥三七Panax notoginseng (Burk.) F. H. Chen的活性物質，具有化瘀止血、活血止痛等功能。有學者通過對大鼠心臟灌流，在心肌細胞灌流液中加入三七總皂苷后，使用膜片鉗記錄方法觀察三七總皂苷對大鼠心肌細胞L-型鈣電流（ICa-L）的影響，發現三七總皂苷可以劑量相關性地抑制ICa-L[11]。L型鈣離子通道是心臟竇房結細胞0期除極鈣內流的通道，也是心室肌細胞二期平臺期的通道。由此可知三七總皂苷抑制鈣電流，并且改善因鈣超載而引發的心肌細胞凋亡，可以將其作為一種全新的心肌細胞鈣通道阻滯劑，從而抑制心律失常[31,35]。

小檗胺是存在于小檗屬Berberis L.植物根塊中提取的一種雙芐基異喹啉類生物堿，有學者發現小檗胺對抑制心肌缺氧缺血、抑制心律失常都有一定作用[36]。研究證明，小檗胺可延長ERP，提高心肌舒張期興奮閾值（diastolic excitation threshold，DET），使自律性降低，通過延長心肌ERP，從而達到抗心律失常的作用[37]。小檗胺抑制心律失常而沒有減弱心肌收縮力的不良反應是其最大特點，其作用機制很可能是抑制鈣離子、鈉離子通道，阻斷組胺受體及擴張冠狀動脈。后來有學者在培養的家兔主動脈平滑肌的實驗上進一步證實[38]，小檗胺可以抑制心肌細胞的外鈣內流，但是并不影響心肌細胞的內鈣釋放，證明小檗胺具有阻斷電壓依賴性鈣離子通道和受體依賴型鈣離子通道的作用。丹皮酚是牡丹根的主要活性成分[39]。

有學者用丹皮酚對正常培養乳鼠心肌細胞的抗氧化作用發現，丹皮酚能夠抑制乳鼠心肌細胞對鈣離子的攝取，還能減慢心肌細胞的波動頻率，作用機制類似于慢通道阻斷劑，由此猜測丹皮酚抗心律失常作用可能與拮抗再灌注引起的細胞內鈣超載有關[40]。研究證明，丹皮酚抗心律失常的機制可能是阻斷豚鼠心肌細胞的鈣通道，減少其鈣離子內流，同時降低心肌興奮性和0期除級幅度，縮短心室肌APD[41-42]。

人參皂苷Re的抗心律失常作用也與鈣有關。Cav1.2是心肌中L型鈣離子通道的主要亞型，其與鈣離子穩態密切相關[43]。人參皂苷Re抗心律失常的機制為抑制烏頭堿引起的Cav1.2 mRNA表達增加，降低細胞內鈣離子濃度，減輕烏頭堿引起的心肌毒性作用[44]。中藥單體通過抑制鈣離子通道抗心律失常作用見圖3。

4 抑制鈣(gai)/鈣調素(su)依(yi)賴性(xing)蛋白激酶II（calcium/ calmodulin-dependent protein kinase II，CaMKII）

CaMKII參與調節許多生物學過程，如鈣離子穩態、膜興奮性、細胞周期進程、蛋白質分泌、細胞骨架組織等。研究顯示，心律失常的發生與交感神經興奮密切相關，而交感神經興奮能夠通過CaMKII調節心肌細胞鈣穩態，其可能為治療心律失常的一種新方法[45-46]。

蓮(lian)子心(xin)是(shi)睡蓮(lian)科植物蓮(lian)Nelumbo nucifera Gaertn.的成熟種子中間的綠色胚根，為《中國藥典》2020年版收錄的草藥，其主要成分為異喹啉生物堿類，包括蓮心堿、異蓮心堿、甲基蓮心堿等。研究發現蓮子心對烏頭堿引起的大鼠室性心律失常、哇巴因引起的豚鼠室性心律失常以及大鼠冠狀動脈閉塞再灌注引起的心律失常都有較好的抑制作用[47]。研究表明蓮心堿、異蓮心堿和甲基蓮心堿具有潛在的抗心律失常作用，因為細胞內鈣超載可激活CaMKII，所以抑制CaMKII通路可能是減少鈣超載引起的心肌功能障礙和心律失常的一個治療靶點[48]。綜上，蓮子心抑制心律失常的完整分子機制是其使細胞內鈣離子水平和鈣調蛋白（calmodulin，CaM）表達減少，并通過與鈣調蛋白結合抑制CaMKII的磷酸化，從而抑制細胞內Ca2+-CaM/CaMKII通路[49]。

秋水仙Colchicum autumnale L.是百合科秋水仙屬植物，多年生草本球根花卉，其主要成分為秋水仙堿。研究證明秋水仙堿通過干擾膠原的積累減少間質性心肌纖維化，并逆轉衰竭心臟的收縮功能紊亂[50]。研究發現，經秋水仙堿處理的小鼠心肌細胞APD更長，細胞內Ca2+瞬變和肌漿網Ca2+含(han)量分別減少10%、47%[51]。秋水仙堿降低了ICa-L、反向模式鈉鈣交換電流、Ito和持續外向鉀電流（sustained outward potassium current，IKsus），還可以下調Serca2a、肌漿網受磷蛋白（phospholamban，PLB）及其磷酸化水平的PLB-Thr17表達，所有這些變化都會導致SR-Ca2+含量和鈣離子瞬變的降低，CaMKII是心肌細胞興奮-收縮耦合的關鍵調節因子，所以秋水仙堿抗心律失常的機制推測為降低心肌細胞CaMKII的表達，減少鈣離子內流及鈣離子超載，從而減少心律失常的發生。

人參皂苷Rg2對急性心源性休克有保護作用，具有抗休克、抗心衰、抗凝血、抗血栓作用。研究證明，預處理人參皂苷Rg2對氯化鈣所致心律失常模型大鼠具有較強的抗心律失常作用，人參皂苷Rg2減少大鼠心律失常持續時間、顯著降低大鼠死亡率和惡性心律失常發生率。其機制可能是通過抑制鈣/鈣調素依賴蛋白激酶2D（calcium/ calmodulin dependent protein kinase II-δ，CaMKII-δ）磷酸化從而抑制ICa-L，達到抗心律失常作用。同時證明，人參皂苷Rg2口服毒性較小，是一種具有開發前途的抗心律失常備選藥物[52]。中藥單體通過抑制CaMKII抗心律失常作用見圖3。

5 抑制(zhi)超極(ji)化激(ji)活的(de)陽離子通道

超極化激活的環核苷酸門控陽離子通道（
hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated cation channel，HCN），包括4種亞型（HCN1、HCN2、HCN3、HCN4）[53]，其中HCN4是心臟中表達的主要亞型[54]。研究發現，銀杏葉提取物能以濃度相關的方式不可逆地抑制HCN2和HCN4通道電流，并且對HCN4電流更敏感。此外，銀杏葉提取物對HCN2和HCN4電流振幅的抑制伴隨著活化和失活動力學的降低，這可能有助于心律失常的治療[55]。

6 結語(yu)及展(zhan)望

在我國(guo)中(zhong)藥已(yi)有上千年(nian)的(de)應(ying)用歷史，中(zhong)藥單(dan)體抑制心(xin)律失常作用顯(xian)著（表1）。本(ben)文對(dui)近年(nian)來國(guo)內外許多專家(jia)學者對(dui)中(zhong)藥單(dan)體抑制心(xin)律失常作用進行了大量而深入(ru)的(de)研究和探討，總結后(hou)發(fa)現：

（1）臨床上用于心律失常的中藥治療大部分是復方中藥，如參松養心膠囊、復脈顆粒、生脈注射液等[5]，目前為止，中藥單體抑制心律失常臨床應用只有人參皂苷Rg3。多數中藥單體抑制心律失常的研究都停留在動物實驗和細胞實驗階段，研究較局限，產業化研究少，且人和實驗動物之間存在著嚴格的種屬差異，在人體上是否能得到實驗動物上的實驗結果，有待進一步深入探究，想在臨床上運用，還需認真研究和謹慎實踐。

（2）中藥單體抗心律失常的機制研究主要集中在調節或抑制多離子通道，包括鉀離子通道、鈣離子通道、鈉離子通道，這與臨床上目前使用的鈉通道阻滯劑（奎尼丁、普魯卡因胺、美西律）、鈣離子通道阻滯劑（維拉帕米）、延長APD藥物（胺碘酮）作用機制相似；氯離子通道主要包括囊性纖維變性跨膜電導調節體（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR）氯通道、鈣激活氯通道、容積調節性氯通道及電壓依賴性氯通道[56]。研究發現，CFTR是重要的氯離子通道，且在心肌缺血、心律失常等心肌疾病中發揮重要作用[57]。氯離子電流參與動作電位，其抗心律失常的機制為阻斷可延長的APD，這可能成為新一代抗心律失常藥物的突破口[58]，但未見關于中藥單體對氯離子通道作用的相關報道；β受體阻滯劑的中藥單體研究未見報道。

（3）中(zhong)藥(yao)(yao)單(dan)體在(zai)防治心律(lv)(lv)失常(chang)方面存(cun)在(zai)巨大潛力(li)和廣闊市場，但因其(qi)靶點多、盲點多、作用(yong)機(ji)制(zhi)(zhi)相(xiang)對復(fu)雜(za)，給研究帶來一定困難，我(wo)國相(xiang)關部門應統籌規劃科研力(li)量及目標，對具有(you)抑制(zhi)(zhi)心律(lv)(lv)失常(chang)潛力(li)的(de)中(zhong)藥(yao)(yao)單(dan)體逐(zhu)個擊破(po)。（4）人參(can)有(you)效成分抑制(zhi)(zhi)心律(lv)(lv)失常(chang)作用(yong)研究最多，機(ji)制(zhi)(zhi)也最為全面，是最有(you)可(ke)能開發的(de)具有(you)我(wo)國自主知識產權的(de)候(hou)選藥(yao)(yao)物。

綜上所述，在抗心律失常方面中藥單體低毒高效，優勢非常明顯，臨床運用前景巨大，有望進一步發展。在新型冠狀病毒肆虐之際，中藥對COVID-19及其引起的心律失常能發揮一定治療作用，對心血管系統有積極影響。如用于治療和預防COVID-19的中藥甘草，其有效成分甘草酸抗病毒的同時具有抑制心律失常作用，由于其對鉀離子通道的強烈抑制，對心肌保護具有積極作用[59]。不能忽視的是，很多中藥單體待研究，且機制及靶點復雜。隨著我國制藥水平不斷提升及現代科技的運用，相信中醫藥治療心律失常將走向國際，面向世界展示“中國智慧”提出的“中國方案”。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

參考(kao)文獻（略）

來 源：龐舜予，張雅琪，羅佳欣，唐敏利(li)，李清(qing)伶，陳穎卿，劉麗萍．中藥(yao)單體抑(yi)制心律失常的離(li)子(zi)通道機(ji)制研究進展 [J]. 中草(cao)藥(yao), 2022, 53(15): 4853-4861 .